實時：8年博后發首篇Nature論文

在著名的“分子生物學圣地”——美國冷泉港實驗室做博士后的第8年，孫雪琴發表了她的第一篇《自然》（Nature）論文。

她的研究揭示了一種1年生存率不到50%、5年生存率銳減為5%的致命癌癥，如何用神秘的機制突破人體天然抗癌防線。更令人關注的是，她發現的這個關鍵機制可以通過藥物進行干預逆轉，未來可能用于修復癌癥細胞中受抑制的天然抗癌功能。

在接受《中國科學報》采訪時，孫雪琴回顧了自己漫長的研究歷程。在這個過程中，她收獲的絕不僅僅是一篇《自然》論文而已。

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最兇險的癌癥，如何突破人體天然防線？

多形性膠質母細胞瘤（英文簡稱GBM），是一種最普遍、最致命的原發性腦癌。它不僅兇險得讓醫生嘆氣，也神秘得讓科學家撓頭。而這種腫瘤最大的秘密之一，就是它能逃過著名的“癌變克星”——p53基因的追殺。

可怕的癌細胞，最初是由正常細胞受到損傷后變異而來的。而p53是人體抵御腫瘤的天然防線，當細胞嚴重受損時，它就會激活細胞潛在的自殺程序——凋亡，讓這些潛在的危險細胞死掉而不是“黑化”。因此，幾乎所有腫瘤的出現，都伴隨著p53基因的突變和失活。

但多形性膠質母細胞瘤是個例外?？茖W家發現，在超過7成的膠質母細胞瘤里，還保留有正常的p53基因。

“直覺告訴我，在這些膠質母細胞瘤中，一定有一些不為人知的東西，在阻止p53消除腫瘤細胞?！睂O雪琴對《中國科學報》說。這就是她過去幾年中，一直試圖解答的科學問題。

為此，她和同伴們在30多個癌癥細胞系中進行了CRISPR基因編輯篩選，初步的研究結果讓她把目光聚焦在“表觀遺傳調控”上。所謂“表觀遺傳調控”，就是指在基因序列本身沒有發生變化的情況下，通過DNA甲基化、組蛋白修飾，染色體結構變化等作用，給這些基因“穿靴戴帽”，從而影響它們的功能發揮。

在這個基礎上，孫雪琴等人進一步開展篩選，終于鎖定了一個含有BRD結構域的特殊蛋白質BRD8。

BRD是一類具有特殊序列和結構的溴結構域，這個大家族里有至少61個成員，其中一些已經研究很深入了。溴結構域與多種疾病，包括癌癥的發生和發展都密切相關。目前已有很多靶向溴結構域的小分子藥物正在進行臨床試驗。然而，這個BRD8的溴結構域對人類而言還相當陌生。

接下來，他們揭示了BRD8在腫瘤形成過程中隱秘的作用機制：在膠質母細胞瘤中，BRD8的溴結構域能和一種特定的組蛋白變體H2AZ結合，讓承載特定基因的染色體像線團一樣緊縮起來，阻止p53進入并且調控目標基因。

“這種前所未見的機制，就像上了一把鎖那樣，把p53拒之門外，讓它無法正常發揮作用?！睂O雪琴說。更讓她欣喜的是，由于表觀遺傳修飾具有可逆性，這種機制的揭示，也為用藥物治療膠質母細胞瘤指出了一條道路。

“我想這篇論文之所以能得到《自然》雜志的青睞，大概也是因為這兩點：第一，揭示了一種從未被報道過的新機制；第二，它為人們攻克這種非常兇險、非常難以治療的癌癥，帶來新的希望?！睂O雪琴說。

導師：這是我22年來看到最好的手稿之一

孫雪琴忘不了那天，她把論文初稿拿給自己的導師、冷泉港實驗室癌癥中心教授Alea Mills。

Mills在讀完文章后，驚喜地對孫雪琴說：“這是我在冷泉港任職22年來讀到的最好手稿之一！”

要知道，Mills在冷泉港擔任癌癥基因發現和癌癥生物學T32博士后培訓項目主任達10年之久，并且是癌癥分子病理學研究組的常設成員。來自她的高度評價，讓孫雪琴感到十分振奮。

那么，作為一個非英語母語的研究者，孫雪琴是如何寫出漂亮的初稿呢？

“第一，不論是中文寫作還是英文寫作，邏輯都是一篇文章的靈魂和精髓。第二，你要廣泛閱讀，注重積累。我會經常在腦海中做一些注釋，比如這個意思用英語可以如何表達。這是很花時間的笨功夫，但你記得多了、用得多了，它就會變成你自己的表達?！睂O雪琴說。

但即便是這樣一篇稿件，在投稿過程中也遭遇過重重阻礙。2020年9月稿件被投到《自然》雜志后，由于疫情以及中途更換編輯等原因，差不多有一年的時間都在等待。

3位審稿人中，有2位審稿人非常欣賞這項工作，但有1位審稿人不斷提出新的修改意見。對此，孫雪琴接受了她認為有價值的建議，對其他的則以實驗結果和文獻數據據理力爭。最終，在《自然》編輯邀請的一位第三方專家公證下，這篇稿件成功見刊了。

這個過程同樣讓Mills教授印象深刻。她說：“孫的處理方式非常有說服力?！?/p>

盡管幾經坎坷，但在孫雪琴看來，每一步都是值得的。她在補實驗的過程中產生的大量數據，盡管沒有放進這篇《自然》論文中，但也為未來的新研究奠定了基礎。

漫漫長路，難并收獲著

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孫雪琴  受訪者供圖

“你覺得自己的科研路走得順利嗎？”聽到記者的這個問題時，孫雪琴短暫地遲疑了一下。

一方面，她從武漢大學碩博連讀畢業后，來到著名的冷泉港實驗室做博士后，科研平臺一直非常優越。而她先后遇到的兩位導師，也都給了她有力的支持。

但另一方面，她在冷泉港做博后，已經7年半了，預計會在滿8年時出站。在這期間，她和同樣做博士后的丈夫一起養育著兩個孩子。這無疑是一段漫長而充滿挑戰的時光。

“很難簡單地說，我到底順不順?！彼罱K平靜地回答到。

在武漢大學時，她是黃贊教授課題組第一批畢業的博士生之一，全程參與了實驗室的建設。如今她在參加求職面試的時候，面對“你第一年如何建立自己的實驗室”這個問題，可以非常自信而有條理地回答。

讀博士期間，她努力學習各種技術，鍛煉出了強大的動手能力。在這次發表的工作中，她之所以能解決許多實驗操作上的難題，特別是突破“BRD8無法用大腸桿菌表達”這個傳統瓶頸，也得益于扎實的科研基本功。

在冷泉港做博士后的8年時間，相較于在國內做博士后的多數同齡人，確實顯得有點長。但她說：“在這里，我有機會與不同領域的優秀科學家開展富有成效的合作，并從中受益匪淺?！背艘呀洶l表的這篇《自然》外，她還有好多項重要工作正在投稿和研究過程中。

這不是一條容易的路，也不是一條可以用“順利”或者“不順利”來概括的路。但好在孫雪琴回顧起來，發現過去這些路，沒有一步是白走的。

她告訴《中國科學報》，自己正在面試一些頂級科研院所的教授職位，期待著能為科學做出更多有影響力的貢獻。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05551-x